癌症是一种由体细胞突变积累引发的衰老疾病。我们实验室运用超敏感低频突变检测技术，解析在衰老过程中体细胞突变累积与肿瘤发生的机制，研究肿瘤产生的早期关键驱动基因改变，从而更好的设计工具用于癌症早诊、预测和风险评估。

1.    检测癌前病变克隆扩增(clonal expansion)及解析肿瘤病变系统发生关系的方法

有效的检测癌前病变组织以及重塑肿瘤起源过程对于理解肿瘤发生以及癌症早期诊断及治疗至关重要。目前人们已经积累了大量的肿瘤细胞突变的信息，但癌前病变组织中突变数据极少，这主要囿于目前对低频突变的检测技术的局限: 体细胞的突变率低于目前 NGS (next generation sequencing)的错误率。如何能在 driver genes 未知的情况下，能敏感的检测到克隆扩增(clonal expansion) 以及提高对低频突变检测的准确度是这方面研究的突破口。我们一直致力于开发一种不依赖于先验基因且可以非常敏感的直接检测克隆扩增的方法，发展了 PolyG_DS 技术 。我们实验室将进一步优化此技术体系，描述癌前病变突变图谱和克隆扩增模式，解析癌前病变转化为癌症的必要条件，并为癌症的早期诊断提供理论依据。

2.    解析衰老过程中突变积累及相伴随的克隆扩增与肿瘤发生之间的关系

近几年来对正常组织体细胞突变的研究发现：正常组织中存在着广泛的癌症驱动突变，且在衰老过程中“癌症驱动突变“受到正选择。这暗示类似于在癌症中发生的克隆性扩增是正常衰老的一个组成部分。那么，衰老相关的“克隆扩增”中哪些与癌症起源相关?“非癌症性质的克隆扩增”与 “癌症起源的克隆扩增”有何不同? 从“癌前克隆扩增“转变为癌症又发生了哪些变化? 组织特异的衰老过程与对应组织的癌症有何关联? 环境因素对衰老相关的突变积累有何影响? 这些问题的解答会极大拓宽我们对癌症形成的认知以及理解衰老与癌症的关系，具有重要的理论意义，同时对癌前病变克隆扩增的准确检测对于提高早期癌症的诊断、治疗选择有重要的应用价值。我们实验室利用PolyG_DS和Duplex sequencing的极端敏感与准确，通过探讨衰老组织和癌前病变以及癌症中克隆扩增模式及突变图谱的差异，解析克隆扩增与癌症转化之间缺失的环节。

3.    PolyG定量克隆扩增和追踪肿瘤演化

肿瘤转移是导致大部分肿瘤病人死亡的原因，然而目前人们对于肿瘤细胞在人体内的扩散过程和机制的了解十分有限。例如，肿瘤细胞从原发灶向其他器官侵袭的时间？转移性扩散在肿瘤发展的早期还是晚期发生? 转移灶是来自具有特定突变的克隆，还是代表原发肿瘤的随机样本?所有的转移是独立于原发肿瘤发生，还是相互发生?  PolyG有较高的多态性且在人类基因组中广泛存在，是追踪细胞系和检测克隆扩增得力工具。我们的实验室将应用超精确测序方法检测PolyG突变，并利用PolyG解构肿瘤内克隆多态及亚克隆间谱系关系，解析肿瘤的转移过程。

1.      Zhang, Y., Kohrn, B.F., Yang, M., Nachmanson, D., Soong, R., Lee, IH., Tao, Y., Clevers, H., Swisher, WM., Brentnall, TA., Loeb, LA., Kennedy, S.R., Salk, J.J., Naxevora, K., Risques, R.A. Risques (2021). PolyG-DS: An Ultra-Sensitive Polyguanine Tract Profiling Method to Detect Clonal Expansions and Trace Cell Lineage. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2023373118. PMID: 34330826

2.      Zhang, Y*., Li, Y*., Li, T*., Shen, X.*, Zhu, T., Tao, Y., Li, X., Wang, D., Ma, Q., and Hu, Z. (2019). Genetic load and potential mutational meltdown in cancer cell populations. Molecular biology and evolution 36, 541-552.  PMID: 30649444

3.      Zhang, Y., Zhang, L., Gao, Y., Li, C., Jia, S., Liu, N., Cheng, F., Niu, D., Cho, W.C., and Ji, J. (2011). Discovery and validation of prognostic markers in gastric cancer by genome-wide expression profiling. World journal of gastroenterology: WJG 17, 1710. PMID: 214836313

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